Очередная римско-персидская война началась с вторжения армии «царя царей» Шапура II в южные области Армении. Однако дальше продвижение персов было остановлено стойкой обороной римской крепости Амида (современный турецкий город Диярбакыр), гарнизон которой сдался только после 73 осадных дней. Амиду защищало семь легионов (к тому времени численнось легиона составляла около тысячи человек) и значительный отряд конницы, примерно 10 тысяч воинов. Римляне дважды отбивали штурмы, а галльский легион сделал удачную вылазку и сжег вражеские осадные машины. Персы принудили гарнизон капитулировать только после того, как насыпали вал, превышавший высоту крепостных стен, с которых согнали легионеров градом копий, стрел и камней.
Разъяренный потерей 30 тысяч воинов под стенами этой крепости, Шапур приказал истребить всех защитников и горожан Амиды, но ему пришлось отступить назад, поскольку в горах началась зима. В следующем, 359 году персидская армия вторглась в римскую Месопотамию. Император Констанций приказал гарнизонам оставить ее крепости, в том числе сильные Карры, сжечь все запасы и применять против врага тактику «выжженной земли». Наступающие персы взяли на границе крепости Сингару и Безабду. Однако армия «царя царей» неожиданно застряла перед крепостью Вирта, гарнизон которой сдаваться не желал и сражался доблестно.
Прибывший на театр войны с большими силами император Констанций попытался было вернуть пограничную крепость Безабду. Римляне попытались разрушить ее стены с помощью гигантского тарана, которым персы (по преданию) проломили стены Антиохии в 260 году. Но защитники Безабды смогли в ходе вылазки сжечь и большую часть неприятельских осадных машин, и осадные валы, устроенные из дерева и земли. А железный конец тарана в виде бараньей головы был пойман со стены сетью, приподнят над землей и долго бездействовал, пока его не удалось вызволить из сети. Новый правитель Рима Юлиан действовал решительнее своего предшественника. Собрав армию в 65 тысяч человек (кроме римлян, в ее состав вошли войска армянского царя Аршака, союзные скифские племена и отряды местных сарацинских — арабских правителей), император предпринял поход на Персию.
Вниз по Евфрату медленно двигался флот из 1100 различных судов с припасами и стенобитными машинами в разобранном виде. Армия «царя царей» Шапура II отступила перед таким сильным противником. Римляне взяли крепости Анафу, Майозамальху, Пирисабору и ряд других. Большое сражение состоялось недалеко от персидской столицы Ктесифоны, в том месте, где канал соединял Евфрат с Тигром. Римляне одержали уверенную победу, а их противник потерял две с половиной тысячи воинов. По всей вероятности, персы, поняв, что сражение проиграно, заранее отступили. В противном случае их потери были бы более значительны.
После этой победы удача отвернулась от императора Юлиана. Персы сожгли почти весь его флот, и большая армия лишилась припасов. Римлянам пришлось отступить. Вскоре в одном из боев Юлиан получил тяжелое ранение копьем и умер. По свидетельству римского историка Аммиана Марцеллина, участвовавшего в том неудачном походе на Персию, последними словами умирающего императора были: «Не надо оплакивать государя, который уходит в небо, к звездам». Преемник императора на троне Иовиан осознал всю безвыходность положения отступавшей римской армии, страдавшей от нехватки продовольствия и воды, постоянно сокращавшейся под ударами персидской конницы. Иовиан поспешил заключить с Персией мир, уступив ей часть Месопотамии с городами Нисибис и Сингара.
